Aspectos neurofisiológicos da interação entre atividades atencionais e estados emocionais

1 - Orientador Responsável:

• Dr. Luis F. H. Basile

2 - Equipe de pesquisadores:

• Monica Borine
• Fábio
• Renata
• Orlando

3 - Título:

• TOPOGRAFIA CORTICAL DOS potenciais lentos, ritmos induzidos e sincronizações associados à atenção

4 - Resumo:

Propomos um estudo sistemático de localização de geradores da atividade elétrica relacionada à situações elementares envolvendo atenção voluntária, captura automática da atenção e formas 'pré-atencionais' de facilitação de detecção de estímulos. Utilizaremos as modernas técnicas de eletroencefalografia de alta-resolução e de reconstrução de densidade de corrente (CDR) circunscrita por imagens de ressonância magnética individuais (MRIs), aplicadas a potenciais lentos, ritmos induzidos e sincronizações do EEG associados à atenção. Investigaremos, em particular, a existência de um circuito mínimo (seu componente cortical) e universal da atenção voluntária, as possíveis bases eletrofisiológicas da diferença entre formas automáticas de facilitação de detecção e a atenção voluntária, e da possível especialização da atenção voluntária em relação a modalidades sensoriais e domínios intramodais.

5 - Objetivos:

5.1 Delimitação de correlatos de diferentes graus de Atenção (ausência de atenção e não-detecção, observação 'passiva' de estímulos e atenção sustentada):

Verificar se a) mera estimulação sensorial, enquanto atenção é dirigida à uma tarefa secundária de alta demanda atencional, corresponde a atividade cortical restrita a áreas primárias, e se b) atenção passiva a estímulos sem implicações comportamentais (instrução apenas para fixar olhar) adiciona áreas (extraestriadas, por exemplo, no caso visual) em relação à condição a), correspondentes a esboços de potenciais endógenos e a possível potencial lento correlato da regra de contingência (implícita) entre os estímulos. Segundo a hipótese de que o julgamento de presença ou ausência de um estímulo simples quanto a representação neural constitua uma simplificação em relação a tarefas "delayed match-to-sample", verificar se c) atenção expectante a tais estímulos corresponde à atividade cortical (inclusive pré-frontal) num número pequeno de áreas e universal entre indivíduos (em comparação com estudos anteriores, Basile et al., 2002; Basile et al., Em Publicação). Comparar áreas ativas na tarefa auditiva com a visual, para verificar d) existência de circuito 'nuclear' intermodal da atenção voluntária, e de componentes modalidade-específicos (vide EXPERIMENTO I).

5.2 Comparação entre correlatos eletrofisiológicos de atenção voluntária e de formas automáticas de captura de atenção e facilitação de detecção.

Verificar a) se captura de atenção por estímulos distratores intercalados na série de estímulos alvo (salientes, intensos e não antecipados, 'surpresa') corresponde a atividade cortical de topografia difusa – hipótese de 'recrutamento inespecífico', e confirmar por novos métodos se detecção dos mesmos corresponde à atividade nas mesmas áreas que estímulos alvo; b) se estímulos facilitadores automáticos ("cues" ou "dicas") de detecção, seja no 'priming' visual (estímulo "dica" não detectável ) ou facilitação por aviso detectado antecedendo alvo por curta latência, são sucedidos por atividade cortical de mesma origem que na atenção voluntária aos mesmos estímulos alvo – hipótese de mecanismos comuns de atenção voluntária e automática (vide EXPERIMENTO II).

5.3 Estudo dos correlatos eletrofisiológicos da atenção voluntária em função da complexidade de tarefas.

Verificar a) aumento de complexidade pela adição de discriminação intracategórica, intradomínio entre estímulos (semelhantes ao alvo), em comparação com a mera detecção de estímulos simples, ou seja, se antecipação com discriminação corresponde a maior número de áreas corticais ativas e é suficiente para gerar variabilidade interindividual de áreas; ou se b) a antecipação a diferentes domínios intramodais ou entre modalidades é o fator que aumenta o número de áreas ativas e ocasiona variabilidade interindividual (vide EXPERIMENTO III).

6 - Justificativa:

Este projeto visa à continuidade da linha de pesquisa iniciada há mais de uma década, e especialmente, a incorporação de um novo laboratório de eletrofisiologia humana e área de pesquisa em Psicofisilogia na Universidade Metodista. Nossa experiência iniciou-se junto ao Laboratório de Magnetoencefalografia (MEG) da Universidade do Texas em Galveston e Houston (por nós dirigido de 1993 à 1996) sob apoio do National Institute of Health dos E.U.A., parte do trabaho resultando em doutoramento apoiado pela FAPESP (1996-98, processo 96/07393-0). A FAPESP também possibilitou-nos, nos últimos quatro anos, a adaptação e aprimoramento de nossa linha de pesquisa à eletroencefalografia (EEG) de alta-resolução (projeto 97/11083-0, pós-doutoramento 98/07640-3). A técnica de EEG de alta-resolução com localização de geradores intracranianos possibilita diversas novas linhas de colaboração científica e formação acadêmica em Psicofisiologia básica e aplicada à patologia e problemas de Saúde. Pretendemos também firmar colaborações científicas com os integrantes do Grupo de Estudos de Percepção, Atenção e Memória da USP. Até absorção definitiva como docente da Universidade, a bolsa associada a apoio a jovem pesquisador é imprescindível para dedicação integral e exclusiva a esta linha de pesquisa.

7 - Relevância ("Background" e objetivos gerais):

Correlatos Eletrofisiológicos da Atenção e de suas conseqüências

Estudos comportamentais permitem que a atenção seja minuciosamente analisada do ponto de vista psicofísico, pelo uso de paradigmas que separam componentes hipotéticos e que permitem que os efeitos da atenção sobre a detecção de estímulos (p. ex., Hawkins et al., 1990) e sobre tempo de reação (p.ex., Posner, 1980) sejam precisamente quantificados. Por outro lado, os estudos eletrofisiológicos utilizando o mesmo tipo de paradigma foram restritos à análise de índices das conseqüências da atenção (como a detecção de eventos) e não da atenção expectante, antecipatória, propriamente dita. Tipicamente, esses estudos tratam da modulação de potenciais evocados, uma classe de potenciais evento-relacionados (ERPs "event-related potentials", definidos e explicados abaixo), registrados durante e após a detecção de estímulos alvo das tarefas (Mangun e Hillyard, 1988, 1991; Luck et al., 1994). Por outro lado, estudos de ERPs diretamente relacionados à atenção voluntária, como da classe dos potenciais lentos (SPs "slow potentials") que inclui as Variações Contingentes Negativas (VCNs; revisão em McCallum, 1988), inspiraram-se em literatura diversa incluindo a fisiologia do córtex pré-frontal e do comportamento propositado ou intecional. Conceitualmente, está claro que a atenção voluntária não pode ser dissociada de intenções explícitas ou de memória de curto prazo ou 'operacional', mas tal inspiração ocasionou uma seleção independente de paradigmas, relativamente mais complexos, para o estudo de SPs. Estes paradigmas talvez tenham acarretado a maior complexidade de resultados, especialmente na variabilidade interindividual de áreas corticais eletricamente ativas, uma das hipóteses deste projeto. Uma situação análoga ocorreu com o estudo dos ritmos do EEG em relação à atenção. Tais ritmos incluem o caso clássico da supressão do ritmo alfa por abertura dos olhos, que foi originalmente atribuída à atenção visual. Hoje sabemos que a supressão do ritmo alfa pode ser mais precisamente relacionada (como dessincronização evento-relacionada -ERS "event-related synchronization/desynchronization", ver abaixo), novamente à detecção de estímulos, mesmo se na imaginação (Kaufman et al., 1990) e não à atenção prévia aos mesmos. Já oscilações mais lentas, como na faixa teta (5-7 Hz), mais diretamente relacionadas à atenção voluntária, vêm retornando recentemente ao foco de interesse (Mizuki et al., 1980), mas carecem de correlações temporais precisas com os eventos dos paradigmas utilizados, e de precisão na localização de seus geradores. O objetivo geral deste projeto é a investigação sistemática dos geradores de SPs, e de ritmos e sincronizações do EEG, em indivíduos saudáveis que realizem tarefas relativamente simplificadas, para a elucidação de algumas questões fundamentais na fisiologia da atenção: 1) a gradação da atenção voluntária e seus correlatos, 2) a natureza da diferença entre formas automáticas e voluntária de atenção, e 3) a especificidade da atenção voluntária em relação à modalidade sensorial e a domínios intramodais.

7.1 ERPs (potenciais lentos, potenciais evocados e endógenos) e a localização de seus geradores

Os ERPs são médias de potencial elétrico, computadas em relação temporal precisa com eventos externos como estímulos sensoriais ou gerados pelo indivíduo experimental (movimento ou outros sinais fisiológicos), e incluem: 1) potenciais evocados (sensoriais e potenciais relacionados ao movimento), os 2) potenciais endógenos e os 3) potenciais provocados. A primeira forma de análise de geradores intracranianos de ERPs (ou de seus equivalentes magnéticos, nos primeiros estudos superior aos potenciais em localização, devido a não distorção por tecidos da cabeça) restringia-se à solução do problema inverso do eletromagnetismo na forma de dipolos equivalentes de corrente (ECDs). O problema inverso consiste no cálculo da distribuição de correntes internas a um condutor que corresponda à determinada distribuição de campos medida em sua superfície. Os ECDs, por sua vez, representam centros ponderados de densidade de corrente, análogos ao centro de massa gravitacional (Kaufman et al., 1991). A aplicação de tal método de localização a diversas deflexões eletromagnéticas que compõe o primeiro grupo, dos campos evocados, casos mais estudados e bem estabelecidos, sempre resultaram em ECDs localizados nos córtices modalidade-específicos, geralmente nas áreas primárias (Williamson e Kaufman, 1987; Lewine, 1990; Papanicolaou et al., 1990; Hämäläinen et al., 1993). Em alguns casos, tal técnica permite até uma correspondência entre setor do campo sensorial estimulado (ou freqüência sonora, na audição) e topografia dentro das áreas primárias (Williamson e Kaufman, 1987; Lewine, 1990; Hämäläinen et al., 1993; Rogers et al., 1994). Apesar da relação rígida entre os eventos e potenciais evocados, estes foram o primeiro tipo de ERPs estudados em função da atenção, uma vez que especialmente suas amplitudes são moduláveis pela atenção expectante prévia (Hillyard et al., 1973; Mangun e Hillyard, 1988, 1991; Luck et al., 1994). Portanto, a partir de nosso conhecimento da localização de potenciais e campos evocados, é de se supor que suas modulações pela atenção reflitam influências de regiões do encéfalo mais diretamente relacionadas à atenção sobre as áreas modalidade-específicas. Já o segundo grupo, dos potenciais endógenos, cujo protótipo é a classe dos P300s (na qual podemos incluir deflexões negativas como o N200), que também não indicam atividade concorrente com a atenção expectante ou voluntária, têm a atenção como condição antecedente necessária . O P300, originalmente registrado no paradigma "oddball" (P3b - contagem de estímulos auditivos infreqüentes numa série - tons de 2000 Hz; 10 a 20% dentre tons de 1000 Hz, Sutton et al., 1965) é uma deflexão positiva dos potenciais médios, com máximos de voltagem a aproximadamente 300 ms após os estímulos auditivos, e em regiões parietais (em relação a mastóides). Os P300s foram generalizados para todas as modalidades sensoriais e correlacionam-se em amplitude com a raridade, saliência e relevância dos eventos (revisão sobre psicofisiologia do P300, comentada por diversos autores em Verleger, 1988; mais recente em Hansenne, 2000). Os potenciais endógenos, portanto, também constituem índices das conseqüências da atenção , ou seja, da detecção de eventos e de suas implicações comportamentais . É necessário o emprego de tarefas secundárias que absorvam completamente a atenção para que os potenciais endógenos virtualmente desapareçam do registro em relação aos estímulos de interesse primário. Os P300s também podem ser computados em relação a estímulos salientes e inesperados, sendo interessantes para o estudo de formas automáticas de captura de atenção. Neste caso, foi tratado por alguns autores como um índice de orientação inespecífica do sistema nervoso (P3a, Verleger, 1988). Interessantemente, potenciais endógenos podem ser obtidos até mesmo em paradigmas de contagem de estímulos "ausentes", ou seja, de lacunas numa série regular (P3m – "missing"), juntamente com deflexões mais precoces dos potenciais promediados (N2m). Quanto à localização dos potenciais endógenos, um panorama geral pôde ser estabelecido. Estudos iniciais com MEG utilizando ECDs únicos, localizaram o centro de atividade correspondente a picos de P300s nos hipocampos (Okada et al., 1983), ou em posições intermediárias entre o córtex primário (auditivo) e o hipocampo, anatomicamente próximo neste caso (Rogers et al., 1991). Posteriormente, especialmente após o desenvolvimento de algoritmos que permitem soluções do problema inverso para mais de um dipolo simultaneamente, ambos tipos de córtices posteriores , os modalidade-específicos e áreas temporais (mediais e neocorticais) e parietais modalidade-inespecíficas , mostraram-se os centros de atividade correspondente ao complexo N200/P300 elétrico ou magnético (Rogers et al, 1992, 1993a; Tarkka et al., 1995). Estudos intracranianos durante procedimentos cirúrgicos, enquanto inconclusivos quando tomados isoladamente (devido ao uso de eletrodos monopolares, problemas de amostragem, e às relações não triviais entre potenciais intra- e extracranianos), corroboram tais resultados (Smith et al., 1990). Estudos de pacientes com lesões corticais focais também concordam com a geração multifocal dos P300s, variável com o tipo de paradigma (Hansenne, 2000). Quanto aos caso suspeitados como topograficamente especiais, do P3a, nossa evidência aponta para geradores comuns com o P3b, apesar de um único estudo de registro intracraniano freqüentemente citado mencionar uma contribuição pré-frontal (Baudena et al., 1995). Assim, os concorrentes magnéticos do P3a visual apresentam a mesma topografia que o P3b, e geradores distribuídos sobre as mesmas áreas têmporo-occipitais (Basile et al., 1997b), diferindo apenas em sua duração mais breve. Da mesma forma, as deflexões correspondentes à detecção de omissão de estímulos parecem ter origem nos mesmos córtices temporais modalidade-inespecíficos e nos córtices específicos (Rogers et al., 1992, 1993b, 1996). Dentre os potenciais evocados sensoriais e endógenos, que serão co-produtos dos experimentos aqui propostos, teremos como enfoque primário apenas a análise do P3a correspondente a estímulos distratores de um dos experimentos propostos, para verificação da localização de seus geradores pela técnica contemporânea que utilizamos.

Finalmente, será no terceiro grupo de ERPs, dos potenciais provocados ou potenciais lentos (SPs), que centraremos nossa análise, por tratar-se de correlatos diretos da atenção expectante ou voluntária. O protótipo histórico dos SPs é a Variação Contingente Negativa (VCN), originalmente registrada em tarefa motora do tipo "Go-NoGo" (Walter et al., 1964), que foi assim denominada por tratar-se de uma negativação sustentada do potencial médio que surge no intervalo entre dois estímulos, onde o primeiro antecipa probabilisticamente um segundo estímulo, este imperativo na tarefa (revisão em McCallum, 1988). Porém, sabemos hoje que os SPs não dependem de respostas motoras para sua geração, tendo como correlato psicológico mínimo a mera atenção antecipatória a eventos (Ruchkin et al., 1986; Brunia, 1988; Basile et al., 2002), e podem apresentar topografia mais complexa do que a mera distribuição homogeneamente negativa no escalpo, conforme a tarefa utilizada (Basile et al., 2002; Basile et al., Em Publicação).

A localização dos geradores de campos eletromagnéticos por um ou poucos ECDs apresenta uma limitação inerente, a restrição a distribuições de campo ou potencial próximas da dipolar. Para distribuições mais complexas, como no caso dos potenciais lentos, que em estudos por eletrodos transcorticais em macacos parece originar-se em superfícies corticais extensas (Gemba et al., 1990), o máximo que tal técnica permitiu foi a comparação entre centros de atividade obtidos em diferentes condições, válida para poucas latências dos potenciais médios. Em nosso trabalho de doutoramento (Basile, 1998), desenhamos uma série de experimentos de tarefas de atenção seletiva a diferentes domínios visuais. Tínhamos como primeiro intuito confirmar se SPs de fato seriam índices eletrofisiológicos de atividade pré-frontal, conforme suspeitado mas até então não confirmado, desde a descoberta das VCNs (Walter et al., 1964; Fuster, 1989). Se possível localizar ECDs no lobo frontal, os experimentos simultaneamente testariam a especificidade funcional de diferentes áreas pré-frontais em relação aos domínios visuais testados. Assim, analisamos os geradores dos concorrentes magnéticos de SPs obtidos em três experimentos: numa comparação entre uma tarefa de atenção seletiva pictórica e uma espacial, encontramos todos os ECDs em áreas pré-frontais, e para seis de oito indivíduos, sistematicamente deslocados entre as tarefas (Basile et al., 1994). No segundo experimento, comparamos os geradores de campos associados à atenção seletiva a figuras abstratas e a faces familiares, e também encontramos uma diferença sistemática nas posições dos ECDs pré-frontais (Basile et al., 1997a). Finalmente, numa tarefa verbal, encontramos uma lateralização à esquerda dos geradores de SPs em todos os seis indivíduos dextros que testamos, incluindo a área 6 de Brodmann em todos os casos (Basile et al., 1996). Os raros estudos contemporâneos por outros grupos utilizando um ou poucos ECDs na modelagem dos geradores de VCNs ou potenciais de pura antecipação sensorial confirmaram os córtices frontais como centrais na geração dos SPs. Num primeiro estudo, ECDs localizam-se nas proximidades de áreas motoras ou pré-motoras, compatíveis com a tarefa de ênfase motora utilizada (Hultin et al., 1996). No segundo, centros de atividade pré-frontais foram indicados, correspondente à uma tarefa de pura antecipação de estímulos "feedback" (Bocker et al., 1994).

Mais recentemente, avanços em técnicas de solução do problema inverso geral (derivadas da Geofísica, ver Scales e Smith, 1997), e na incorporação de imagens de ressonância magnética (MRIs) ao problema, permitiram soluções mais realísticas. Obtivemos experiência nos últimos quatro anos com a modelagem de geradores por distribuições "contínuas" de densidade de corrente calculadas sobre volumes ou superfícies definidas por MRIs individuais, pelo registro de EEG de alta-resolução (123 canais, que além de aumentar a resolução topográfica permite a independência dos registros em relação a eletrodos de referência). A nova tecnologia disponível possibilitou os seguintes avanços, incluindo a equiparação do EEG em relação a MEG: 1) a segmentação de tecidos da cabeça para uma forma de correção ('refocalização') de potenciais para o interior do crânio, pela atribuição de diferentes condutividades à pele, osso e líquor; 2) segmentação de MRIs para restrição do modelo de geradores ao sistema nervoso em casos individuais, contendo dezenas de milhares de pontos de apoio para ECDs- aproximação a soluções contínuas; 3) implementação de diversos algoritmos independentes que permitem soluções únicas do sistema de equações que traduz os potenciais registrados em correntes sobre os pontos de apoio. Os métodos de reconstrução de densidade de correntes (CDR) vêm sendo validados por comparação direta com os métodos anteriores em aplicações clínicas (Wabersky et al., 1998; Huppertz et al., 2001) e corroborados por dados obtidos por métodos independentes (Ball et al., 1999).

Assim, recentemente realizamos experimento utilizando uma tarefa complexa que incluiu a atenção seletiva a três domínios visuais, verbal, pictórico e espacial . Aplicamos o método de CDR aos SPs obtidos tanto nos blocos de aprendizado de pares de estímulos pertencentes a cada domínio, e também em blocos experimentais que serviram de teste do aprendizado. Nos últimos, estímulos de " feedback " de desempenho na tarefa eram apresentados após a decisão do indivíduo. Tal desenho foi escolhido para evitarmos a ênfase em respostas motoras com sobreposição de potenciais de prontidão motora em nossa primeira análise por CDR. Nossos resultados indicaram geradores multifocais dos SPs de antecipação dos estímulos de feedback, incluindo as áreas pré-frontais 9 e 10 de Brodmann em todos os indivíduos. Porém, observamos também um conjunto complementar de geradores, variável entre indivíduos, incluindo áreas frontais e posteriores (Basile et al., 2002). Estudos recentes de registro intracraniano de VCNs, novamente inconclusivos quando tomados isoladamente por motivos técnicos, corroboram a idéia de geração não exclusivamente frontal dos SPs (Ikeda et al., 1996; Hamano et al., 1997). Recentemente completamos a análise dos SPs presentes entre os pares de estímulos apresentados durante os blocos de aprendizado da tarefa. Trata-se do primeiro estudo de SPs obtidos no intervalo entre estímulos pertinentes a tarefas da forma "paired-associates", que tradicionalmente foram analisadas apenas quanto aos potenciais evocados e endógenos. No caso destes SPs também obtivemos evidência de um padrão multifocal de geradores, de novo não exclusivamente pré-frontais (Basile et al., Em Publicação). Procuramos, como nos experimentos com MEG, encontrar evidência de padrões domínio-específicos, correspondentes ao aprendizado em cada sub-tarefa. Verificamos que as áreas de atividade mais intensa não distinguiam entre os três domínios. Porém, ao implementamos um método semi-quantitativo que preserva resultados individuais, para uma pós-análise dos resultados de reconstrução de correntes que comparasse as subtarefas, pudemos verificar poucas áreas arquitetônicas preferencialmente ativas em correspondência com cada domínio. Uma conclusão geral é de que as técnicas de CDR aplicadas à análise de SPs permitem-nos a visualização de padrões de atividade elétrica em múltiplas áreas associativas corticais, inclusive e portanto não exclusivamente pré-frontais. Em particular, esta análise apresenta potencial de aplicação clínica: a mesma tarefa executada por indivíduos esquizofrênicos, resultou em diferenças de atividade dependentes da área arquitetônica em questão, interessantemente indicando que tal condição não corresponde a uma simples 'hipofrontalidade', conforme tradicionalmente afirmado, mas a alterações de atividade elétrica bidirecionais (manuscrito em preparação). No caso dos potenciais de antecipação de "feedback", obtivemos evidência de uma importante desorganização topográfica dos SPs na esquizofrenia (Basile et al., Enviado para publicação), mas ainda não aplicamos algum método que diferencie quantitativamente os geradores de SPs entre os grupos. Propomos, como um dos pontos centrais deste projeto, a abordagem de questões referentes à complexidade dos padrões de atividade elétrica geradora de SPs. Em particular, propomos aqui uma relativa simplificação de paradigmas, visando a redução da variabilidade interindividual em geradores, e se possível a visualização de padrões universais em algumas condições.

7.2 Análise Espectral, Sincronizações evento-relacionadas (ERSs) e seus geradores

Qualquer segmento do EEG, ou seja, potencial em função do tempo pode ser convertido matematicamente no equivalente de potência elétrica em função de freqüência de oscilação ou espectro de potência, pela tranformada de Fourier (FFT). A forma mais simples de análise por FFT consiste na computação de uma média espectral a partir de segmentos do EEG (tipicamente de repouso) para cada eletrodo. Tal medida, conhecida como EEG quantitativo ou qEEG, oferece características que podem ser utilizadas para comparações entre condições experimentais intraindivíduo (p. ex., tarefas ou fármaco-EEG), ou entre grupos experimentais (p. ex., estudos clínicos). O qEEG pode fornecer informação interessante de difícil visualização nos traçados originais do EEG, como a presença de potência elétrica na forma de ritmos lentos (delta e teta) encobertos por oscilações mais rápidas. Por utilizar potência elétrica, proporcianal ao quadrado do potencial, também permite uma simplificação das relações entre correntes geradoras e localização no escalpo, pela ambigüidade na direção das correntes (Kaufman et al., 1991). Uma nova forma de análise do EEG a partir de dados espectrais fornece informações complementares, relativamente independentes daquelas obteníveis por médias de potencial. Trata-se da computação de sincronização/dessincronização evento-relacionada (ERS), que essencialmente verifica oscilações de potência em faixas pré-definidas, em relação temporal precisa com eventos marcados no EEG (como estímulos ou respostas motoras). A ERS combina componentes que podem, muito interessantemente, ser separados em 1) variações de potência de banda evento-relacionadas , que mantém relação de fase ou sincronia exata com os eventos (ERB, "event-related bandpower"), que em parte compõe o espectro dos potenciais médios; e 2) as variações de potência induzidas , também computadas em relação ao tempo de eventos que marcam o EEG, mas sem relação fixa de fase com tais eventos (IBP, "induced bandpower"). Obtivemos dados preliminares que confirmam nossa suspeita de que oscilações de baixa freqüência (centradas em 3 Hz) sejam correlatos da atenção voluntária: 1) a ERB computada no intervalo entre estímulos compondo os pares a serem aprendidos na tarefa que utilizamos (Basile et al., Em Publicação) correponde não apenas aos potenciais endógenos (cuja composição por baixas freqüências é bem estabelecida; revisão recente: Basar et al., 2001), mas também ao intervalo que contém exclusivamente os SPs ; 2) ainda mais inédito é o fato da IBP na mesma freqüência central concorrer claramente com os SPs, aumentando de intensidade até a apresentação dos estímulos antecipados. Esses novos métodos permitem, por exemplo, que as classicamente conhecidas variações do ritmo alfa ou a sincronização de ritmos de alta freqüência, na faixa gama (acima de 30 Hz) sejam vistas como (des)sincronizações em latências fixas após estímulos, tornando clara sua relação estreita a detecção de estímulos. Neste projeto, além do estudo da ERS ao redor de 3 Hz, propomos aplicar o método na faixa do ritmo teta (5-7 Hz). Salvas de teta em animais experimentais são relacionadas firme e classicamente ao comportamento, e têm seus mecanismos de geração bem estabelicidos (Vinogradova, 1995). Em humanos, a presença de salvas teta era considerada tradicionalmente pertinente ao sono ou de origem patológica. Porém, nas últimas décadas, alguns grupos retomaram o interesse no estudo de salvas do rítmo teta (frontal da linha média) em indivíduos saudáveis, confirmando sua relação, apesar de vagamente definida em termos temporais, à concentração ou atenção sustentada (Mizuki et al., 1980). É aqui relevante que em algumas instâncias, salvas de teta surgem em paradigmas semelhantes aos que utilizamos para provocação de potenciais lentos (Nakashima e Sato, 1993). Apesar de tais salvas serem de fácil visualização apenas numa menor parte da população saudável (Takahashi et al., 1997), várias técnicas de análise possibilitam sua 'extração' do EEG restante. Assim, por exemplo, podemos ultrafiltrar o EEG a partir de análise espectral individualizada para manutenção exclusiva da faixa de interesse, ou aplicarmos a robusta técnica 'cega' de decomposição/deconvolução de sinais "Análise de Componentes Independentes" (ICA - revisão em Hyvarinen e Oja, 2000). Estamos já familiarizados com alguns usos da ICA como na extração de artefatos de movimentos e definição de níveis de ruído experimental para CDR.

O método de localização por ECDs pode ser aplicado a ERS correspondente dessincronização do ritmo alfa (Kaufman et al., 1991), e extensões dos métodos de CDR para localização de potência por já foram implementados (p. ex., Wang et al., 1993). A localização de geradores também já foi aplicada às próprias salvas do ritmo teta da linha média, portanto aos potenciais e não à potência, seja diretamente após filtragem (Sasaki et al., 1996; Gevins et al., 1997) ou pela computação de médias entre salvas (Asada et al., 1999), contanto que um grupamento das mesmas por semelhança topográfica seja justificado. Em tais estudos recentes, as salvas teta foram localizadas em regiões frontais, mas mantém-se a controvérsia quanto às áreas exatas (exclusivamente mediais ou distribuidas por todo o córtex pré-frontal) devido a instabilidade de resultados de modelagem por poucos ECDs, ao colabamento entre tarefas utilizadas na registro das salvas, e por diferenças entre o tipo de dados utilizados na reconstrução (potência, salvas ou médias de salvas).

Finalmente, outro aspecto muito interessante da localização de potência e de ritmos, que também complementa informações obteníveis por uso de potenciais promediados, é a possibilidade de inferências acerca das relações dinâmicas entre áreas corticais. Assim, em alguns casos, abrem-se possibilidades de verificação de relações de fase entre ritmos atribuídos a diferentes áreas corticais, ou minimamente, de verificação da sucessão temporal entre as áreas. Um instrumento de especial interesse para inferências sobre a dinâmica entre áreas é a computação de várias formas de coerência entre sinais, contanto que proceda-se com cautela quanto à topografia, pois tais análises de coerência dizem respeito primariamente às relações entre sinais obtidos no escalpo, e apenas após reconstruções de geradores independentes e consistentes entre indivíduos podemos tomar conclusões sobre a dinâmica entre áreas corticais.

8 - Metodologia:

8.1 Indivíduos experimentais

Cada experimento será realizado com 15 indivíduos, adultos saudáveis, de ambos sexos, de visão normal ou corrigida para normal, audição normal, sem doenças neuropsiquiátricas incluindo história de abuso de drogas e álcool.

Aspectos Éticos

Os experimentos aqui propostos utilizarão um método absolutamente não invasivo, mas o projeto será iniciado somente após aprovação do projeto pela Comissão de Normas Éticas do H.C.F.M.U.S.P. e voluntários para os experimentos assinarão termo de consentimento pós-informação padronizado (a ser encaminhado a Universidade Metodista).

8.2 Tarefas experimentais (estímulos e instruções)

Todos os aspectos das tarefas serão controlados por um computador dedicado, que envia sinais para marcação do EEG durante o início de estímulos e de respostas motoras (qual de dois botões é pressionado - indicador da mão direita para presença e dedo médio para ausência de alvo- e tempo de reação após presença ou ausência de estímulo alvo). O desempenho será medido em porcentagem de acerto (erros separados em falsos positivos e negativos) e o tempo de reação computado para cada resposta, que dá início à rodada seguinte, após intervalo variável de 1 a 2 segundos. Cada condição de um experimento será formada por um mínimo de 100 repetições, a ser ajustado de acordo com qualidade de SPs obtidos após estudo piloto. O ponto de fixação em forma de cruz permanecerá continuamente na tela, de fundo cinza. Os estímulos visuais a serem apresentados em cada experimento e seus cursos temporais estão esquematizados nas figuras abaixo:

• Experimento I - S1 (estímulo "dica": círculo apresentado 50% das vezes a 1 ° acima da fixação, 500 ms de duração) indica 80% de probabilidade de S2 (círculo sempre acima da fixação, 50 ms de duração) conter o estímulo alvo (círculo menor que 0.1° , de baixa luminância, ajustada para manter dificuldade, após teste piloto). S1 apresentado 50% abaixo da fixação indica 80% de probabilidade de S2 não conter alvo. Estímulos auditivos análogos serão apresentados, dessincronizados em relação aos visuais: S1 (tom puro de 500 Hz, 50 dB acima do limiar, apresentado 50% das vezes) indica 80% de probabilidade de S2 conter alvo auditivo (tom de 1000 Hz, de baixa intensidade, de 5 a 10 dB acima do limiar individual, em fundo de ruído 'branco'). S1 nas 50% das vezes restantes (600 Hz) indica 80% de probabilidade de ausência de alvo. SOA ("stimulus onset asynchrony") entre S1 e S2 variável de 1500 a 2000 ms.
• Experimento II - somente estímulos visuais - S1 (quadrado apresentado 100% das vezes, encobrindo ponto de fixação, 500 ms de duração) indica apenas janela temporal de apresentação de S2, com mesmo SOA (variável de 1500 a 2000 ms). Porém, novo estímulo dica de papel idêntico aos S1 do primeiro experimento (S3, 150 ms de duração) é intercalado entre S1 e S2, antecedendo S2 por diferentes latências e de diferentes luminâncias conforme a condição experimental: a) 100 ms, luminância abaixo do limiar individual ("priming" visual), b) 100 ms, luminância acima do limiar (facilitação automática), c) 1500 ms, luminância abaixo do limiar (facilitação automática?), e d) 1500 ms, luminância acima do limiar (S3 comparável a S1 no primeiro experimento: condição controle). Numa última condição, e) incluiremos estímulos distratores (cenas afetivamente 'carregadas') em posições temporais diversas e irregulares em relação à tarefa controle.
• Experimento III - somente estímulos visuais - condições experimentais: a) estímulos visuais idênticos aos do primeiro experimento (condição controle), b) adição de tipos de S2 (em vez de ausência de alvo , estímulos coloridos ou letras, 50% das vezes), c) adição de tipos de S1 e de S2: S1 de quatro tipos (círculo indicando posição direita ou esquerda – tarefa espacial, estímulo colorido, letra – todos a 3 ° de excentricidade –, ou tom de 500 Hz) indicando 80% de probabilidade de S2 pertencer à mesma categoria de S1 ( qualquer estímulo no lado correto, ou estímulo de alguma cor ou alguma letra ou som).

As instruções definem as condições do Experimento I: a) pressionar botão correspondente a presença ou ausência de estímulo alvo auditivo o mais rapidamente possível (porém, em todos os experimentos , enfatizaremos acerto e não tempo de reação), b) apenas fixar olhar, c) pressionar botão correspondente a presença ou ausência de estímulo alvo visual. No Experimento II, em todas as condições, instrução para pressionar botão correspondente a presença ou ausência de estímulo alvo. No Experimento III: a) idem I-a), b) pressionar com indicador botão correspondente a presença de estímulo alvo ou com médio presença de estímulo não-alvo, c) pressionar com indicador botão correspondente a presença de estímulo pertencente a mesma categoria de S1 ( qualquer estímulo, se do mesmo domínio) e com médio indicando outra categoria.

8.3 Aquisição de EEG, MRIs, computação de ERPs, análise espectral e de salvas e localização de geradores

Faremos aquisição contínua de EEG com sistema de posicionamento rápido de 124 eletrodos Ag/AgCl (extensão do sistema 10-20, incluindo canais bipolares de eletrooculograma, EOG, horizontal e vertical) durante todas as condições experimentais (digitização: 250 Hz, filtragem: DC a 50 Hz, utilizando eletrodos com impedâncias abaixo de 3 Kohms, mastóide direita como referência para registro-posteriormente eliminação e computação de "eletrodo médio de referência", AFz como terra). Registraremos por aparelho de radio-freqüência (ou sistema de potenciômetros angulares) as posições de eletrodos para cada indivíduo. Removeremos artefatos oculares por filtragem espacial do EEG contínuo, a partir de piscadas espontâneas de cada indivíuo (remoção de artefatos até computação de médias realizada por programa Scan 4.2, Neurosoft Inc.). Épocas do EEG serão formadas desde 300 ms antes do S1 de cada condição (linha de base), até 800 ms após S2. Épocas contendo movimentos oculares outros (sinais maiores em módulo que 50 m V no HEOG ou VEOG) serão eliminadas de análise subseqüente. MRIs estruturais de tipo T1 sagitais, 124 cortes serão utilizadas para segmentação automática de compartimentos da cabeça e modelo do encéfalo (Curry V 4.5, Neurosoft Inc., também utilizado da computação de mapas topográficos 3D até CDR). A computação de ERPs e análise espectral utilizarão um número mínimo de épocas a ser definido por teste piloto. A análise de geradores de potenciais médios por CDR-minimização de norma Lp 1.2 seguirá protocolo que estabelecemos nos últimos anos (parâmetros e discussão da técnica de reconstrução em Basile et al., 2002). A análise espectral será dividida em qEEG, ERB e IBP para cada condição experimental, utilizando as mesmas épocas correspondentes a uma repetição de cada tarefa. No caso de visualização direta de salvas, aplicaremos a técnica de reconstrução a picos de potencial e a "salvas médias" computadas a partir de 'templates' (disponível no programa "Curry"). No caso de não visualização direta de salvas, aplicaremos 'ultra' - filtragem ao redor de dois picos espectrais obtidos para indivíduos ("delta" e teta). Aplicaremos ICA a épocas isoladas de EEG como método alternativo de análise de salvas, e para computação de médias de potencial realinhadas com tempo de reação. Computaremos mapas topográficos para os ERPs e todas as formas de potência. A reconstrução de geradores de potência será por múltiplos dipolos, e por CDR quando disponível no programa "Curry" (em desenvolvimento).

8.4 Análise de resultados

As variáveis eletrofisiológicas de interesse serão os sinais instantâneos médios (potencial ou potência, que já permitem comparações globais entre condições: normas quadráticas a partir de diferenças de eletrodo-a-eletrodo, e locais: cada eletrodo da montagem; conforme análise utilizada em Basile et al., Enviado para publicação) e correntes resultantes de reconstruções. Enfocaremos toda a extensão temporal dos ERBs e IBPs obtidos para todas as condições, por tratar-se de formas novas de análise. Porém, concentraremo-nos na análise por CDR de componentes específicos dos ERPs, conforme o experimento: potenciais evocados visuais e SPs de antecipação dos estímulos auditivos em I-a) , revertendo modalidades em I-c) ; potenciais evocados auditivos e visuais em I-b) ; utilizaremos ICA e CDR para quaisquer componentes do breve intervalo entre S3 e 100 ms após S2 em II-a) e II-b) para comparação com potenciais evocados, endógenos e SP da tarefa controle ( II-d) ); verificaremos existência de potenciais endógenos e SP após S3 em II-c) ; confirmaremos os geradores do potencial endógeno (P3a) por CDR, e verificaremos a existência de SP após distrator em II-e) ; estudaremos propriedades de SPs em todas as condições do Experimento III . Utilizaremos o método semi-quantitativo de tabulação de atividade cortical relativa, baseado em faixas de percentil em relação a corrente máxima, para comparação de resultados interindividuais de CDR (apresentado em Basile et al., Em Publicação). Quanto às salvas de ritmos lentos, pretendemos particularmente esclarecer: relações entre dificuldade da tarefa e seu possível surgimento (teste piloto do experimento I), localização frontal medial versus dorsolateral de seus geradores, relações temporais com estímulos, e a relação entre topografia de seus geradores e a natureza da tarefa (Experimento III).

Análises estatísticas serão realizadas para comparação entre condições, utilizando potenciais e potência em eletrodos, 'scores' de atividade elétrica cortical por área arquitetônica, desempenho e tempo de reação como variáveis principais. Finalmente, estudaremos correlações entre variáveis comportamentais e eletrofisiológicas.

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10 - Cronograma de atividades:

1° ano: compra de equipamento e programas, instalações de infra-estrutura (inclusive elétrica) e do equipamento, e testes de funcionamento, inclusive acesso remoto. Parte a ser realizada no HCFMUSP: Composição dos conjuntos de estímulos para os experimentos, calibração de tarefas experimentais (dificuldade, limiares perceptivos individuais e médios), experimentos piloto, e início do primeiro experimento (coleta de dados de EEG e MRIs). Preparo de resumos e manuscritos para divulgação de resultados preliminares, e pendentes de estudo pregresso.

2° ano: complementação dos experimentos, análise topográfica e de geradores dos SPs, ritmos e sincronizações lentas, preparo de resumos e manuscritos para divulgação de resultados.

11 - Orçamento geral e cronograma de desembolso:

O projeto foi recentemente aprovado pela FAPESP (processo 03/02297-9)

© Copyright - Todos os direitos reservados.

12 - Sobre a Pesquisa

Pesquisa em realização ano 2005 no Instituto Psiquiátrico da USP - Hospital da Clínicas de São Paulo.